第10回研究会
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テーマ：ナルメフェンの飲酒量低減（減酒）効果のメカニズムを知ろう

【報告者】
宮田 久嗣
東京慈恵会医科大学　客員教授（精神医学）
医療法人社団光生会 平川病院　副院長

ナルメフェン（商品名セリンクロ）は、飲酒欲求を低減させることによって飲酒量を減らします。このため、飲酒量低減薬として減酒治療に用いられます。それでは、ナルメフェンはどのようにして飲酒欲求を減らすのでしょうか。その作用を知るためには、まず、ヒトの飲酒欲求のメカニズムを知る必要があります。

１．アルコールの急性効果（報酬効果）とナルメフェンの効果
われわれが飲酒すると、アルコールは脳内報酬系を刺激して報酬効果（快い効果）を発揮します。このため、この報酬効果をもっと体験したいという飲酒欲求が生じます。アルコールの報酬効果のメカニズムは複雑で、アルコールによる複数の神経系（グルタミン酸神経系、オピオイド神経系、GABA神経系）への作用のほか、大脳皮質を抑制することによる上位中枢の脱抑制の快感も関係します。その中で重要な作用は、アルコールのオピオイドμ受容体刺激作用とされています。ナルメフェンはこのオピオイドμ受容体刺激作用を遮断します。したがって、ナルメフェンはアルコールによる報酬効果の発現をブロックすることから、「ナルメフェンを服用してから飲酒すると、いつもほど楽しめない」、「お酒を遠く感じる」などの体験になります。しかし、これでは、「お酒を飲んでも楽しめない」というだけで、飲酒欲求の低減にはなりませんね。

２．アルコールの慢性効果（飲酒欲求）とナルメフェンの効果
それでは、飲酒欲求はどのように生じるのでしょうか。それは、以下のように考えられています。アルコール依存症者は、いつも飲酒しているので、脳内報酬系はアルコールによって絶えず刺激されています。そうなると生体には元の状態に戻ろうとするホメオスターシス（恒常性）の機能がありますので、脳内報酬系は代償性の機能低下を起こします。それでも、いつも飲酒していると、アルコールの報酬系刺激作用と、脳内報酬系の代償性機能低下が拮抗してバランスが取れています。しかし、断酒したり、飲酒してから時間がたってアルコールの血中濃度が低下してくると、アルコールの報酬系刺激作用よりも報酬系の代償性機能低下の方が優勢になります。つまり、報酬系は機能低下の状態となり、これが不快感を生じ、アルコール依存症患者の強い飲酒欲求（渇望）の原因となるのです。このメカニズムにはオピオイドκ受容体が関係しているとされます。ナルメフェンは、オピオイドκ受容体を部分的に遮断することから報酬系の機能低下を回復させる作用があります。つまり、報酬系機能低下（不快感）による飲酒欲求（渇望）を低減させるのです。

３．ナルメフェンの飲酒欲求（渇望）抑制のメカニズム
以上のことから、ナルメフェンは2つの作用によって飲酒欲求を低減させていることがわかります。まず、脳内報酬系のオピオイドμ受容体遮断作用を介してアルコールの報酬効果の発現（アルコールの急性効果）を抑制します。この作用は、連続飲酒による報酬系の代償性機能低下を減弱させ。飲酒欲求（渇望）の形成過程を阻止します。さらに、ナルメフェンは、オピオイドκ受容体を部分的に遮断することで、連続飲酒の結果生じた報酬系の機能低下（アルコールの慢性効果）を回復させ、飲酒欲求（渇望）を減弱させます。

４．ナルメフェンを服用した患者さんはどのよう感じているのでしょうか
このようなナルメフェンの飲酒欲求への効果を、アルコール依存症の患者さんたちはどのように感じているのでしょうか。実は、アルコール依存症の程度によって大きく2つのグループに分けられます。
・アルコール依存症が軽度、または、それ以下の方
アルコール依存症が軽度、または、それ以下の方では、アルコールの慢性効果（脳内報酬系の代償性機能低下）はまだはっきりとしていなので、アルコールの急性効果（報酬系刺激効果）の対するナルメフェンの作用が主体となります。したがって、患者さん達は、ナルメフェン服用後のアルコールの効果を「飲んでものれない」、「飲んでも楽しめない」、「お酒を遠く感じる」などと表現されます。
・アルコール依存症が重度、または、それ以上の方
連続飲酒によるアルコールの慢性効果（報酬系の代償性機能低下）がはっきりとしてくるので、これに対するナルメフェンの作用が主体となります。したがって、患者さんは、「飲酒していて、気がついたららコップにお酒が残っていた」、「それ以上の飲まなくてもいいやという気持ちになっていた」、「気がついたら、食事をしていた（アルコール依存症の患者さんは、飲み始めたらほとんど食事はとらないのが普通です）」。

５．さいごに
もちろん、薬物療法だけではなくて、動機づけ面接や患者さんの自己効力感をサポートする心理社会的治療が大切ですが、上述したようなナルメフェンの薬理作用の理解が、先生方のアルコール依存症治療のうえで役に立てればと思います。